מאפינים קליניים והדמיתיים של תסמונת הלב השבור

Stress Cardiomyopathy המכונה גם תסמונת Takotsubo ו”תסמונת הלב השבור” (להלן SC) היא מחלה של שריר הלב שנגרמת שלא על רקע איסכמי, ומאופיינת בחולשה של שריר הלב הבא לידי ביטוי באי ספיקת לב. חולים הסובלים מ SC נמצאים בסיכון למוות מהפרעות קצב ומאי ספיקת לב . המחלה נפוצה יותר אצל נשים בגיל הבלות, ומופיעה פעמים רבות לאחר אירוע של עקה (stress) נפשי או פיזי: מוות של קרוב, פיטורים מהעבודה או מחלה חריפה שהופיעה בפתאומיות כולם עלולים להוביל ל SC.

המחלה מופיעה בצורה חריפה ומשמעותית אך בכל זאת הפיכה. המופע הקליני זהה לזה של תסמונת כלילית חריפה (ACS) וכוללת שינויים באק”ג המתאימים לאוטם קדמי,  אולם בצנתור לב לא יימצאו חסימות של כלי הדם הכליליים.  SC מאופיינת בהתכווצות תקינה או יתרה של בסיס הלב (היפרקינזיה), בעוד שחוד הלב לא מתכווץ או מתכווץ באופן חלקי (אקינזיה או דיסקינזיה). הדבר גורם להתרחבות של איזור חוד הלב בזמן התכווצות הלב, תופעה הנקראת Apical Ballooning, ואשר זיכתה את התסמונת בכינויה “Takotsubo”, על שם מלכודת תמוננים יפנית (ראו איור).

ההיארעות המדויקת של SC איננה ידועה, אך ההערכה האחרונה הינה ש 2% מהמקרים של תסמונת כלילית חריפה בארה”ב ובמערב אירופה הם למעשה SC. הגורם המדויק לתסמונת עדיין איננו ידוע. ממצאים אחרונים מציעים שפעילות סימפאטית מוגברת מהווה גורם לחוסר התפקוד הזמני של שריר הלב המופיע ב SC. למרות המופע החריף סיבוכים הינם נדירים ובאופן כללי הפרוגנוזה של החולים הללו טובה.

Cardio-Magnetic Resonance (להלן CMR) הוא למעשה MRI של המערכת הקרדיווסקולארית. CMR מתאים במיוחד לאבחנה של SC. מעבר להדמיה המדויקת של אזורים בהם קיר הלב נע בצורה לא תקינה, CMR מאפשר בנוסף הערכת תפקוד של חדרים ימין ושמאל והערכה של פתולוגיות אחרות כגון: המצאות תפליט פריקרדיאלי או פלאוראלי ונוכחות של טרומבוס בחדרים. יתרה  מכך CMR מאפשר להבדיל בין נגעים הפיכים ובלתי הפיכים (דלקת ובצקת לעומת נמק והסתיידות), שיכולים להיות משמעותיים באבחנה של SC ובשלילה של מחלות לבביות חריפות אחרות דוגמת אוטם בשריר הלב ודלקת של שריר הלב (myocraditis).

מטרת המחקר שבוצע והתפרסם ב JAMA הייתה להגדיר את הספקטרום הקליני ואת ההתפתחות של SC כולל המאפיינים הרקמתיים, תוך שימוש ב CMR. מטרה משנית הייתה לחקור את היעילות של טכניקות CMR שונות על מנת לזהות קריטריונים שיסייעו באבחנה של SC.

שיטה

במחקר לקחו חלק שבעה מרכזים רפואיים שלישוניים בצפון אמריקה ובאירופה בין השנים 2005 ל 2010.

לחולים שנמצאו מתאימים בוצעה הערכה בזמן המופע החריף בעזרת אק”ג, אקו לב, בדיקות דם, וצנתור לב. בנוסף נבדק מקטע הפליטה (ejection fraction – EF) וכן בוצע CMR.

האבחנה של stress cardiomyopathy התקבלה במידה ומולאו הקריטריונים הבאים:

1. מאורע לבבי חריף שאופיין בכאבים בחזה ו/או בקוצר נשימה.
2. אס”ק לב סיסטולית זמנית שמלווה בהתכווצות לא תקינה של שריר הלב. כאשר האזור של ההתכווצות הלא תקינה גדול מאזור של אספקה של כלי דם כלילי בודד. (זאת על מנת לשלול מצב שבו ההתכווצות הלא תקינה היא בשל איסכמיה של כלי דם כלילי ולא בשל SC)
3. העדר ממצאים של היצרות משמעותית או קרע של פלאק טרשתי בצנתור לב.
4. שינויים באק”ג (הרמות במקטע ST או היפוכים של גלי T) או לחלופין עליה קלה בטרופונין.
5. העדר של פאוכרומציטומה (גידול שפיר של תאי כרומופין במדולה של האדרנל, הגידול מפריש קטכולמינים)
6. העדר סימנים של מיוקרדיטיס ב CMR עם גדוליניום כחומר ניגוד (LEG)

חודש עד שישה חודשים לאחר האירוע החריף החולים שנחשדו כסובלים מ SC הוזמנו למעקב קלינו ולביצוע CMR נוסף. במידה ולא בוצע CMR נוסף בבדיקת המעקב, בוצע אקו לב במקום. הבדיקות (אקו/CMR) שימשו על מנת לוודא חזרה של תפקוד תקין של החדר השמאלי.

ה CMR נעשה בצורה זהה בכל המרכזים הרופאיים – 1.5T whole body scan ללא חומר ניגוד להערכת תפקוד החדרים, ובנוסף שימוש בגדוליניום כחומר ניגוד (LGE) לזיהוי של נמק ופיברוזיס. שתי הבדיקות הללו בוצעו אצל כל החולים. בנוסף אצל 199 חולים (79%) נעשה שימוש גם ב T2 weighted images על מנת להעריך נוכחות של בצקת בשריר הלב.

תוצאות

כללי: בין השנים 2005 ל 2010 נמצאו 256 חולים שעמדו בקריטריונים של stress cardiomyopathy, מתוכם ל 239 (93%) בוצעה הדמיית MRI לשריר הלב – CMR. הסיבות בגינן לא בוצע CMR אצל 17 חולים: מוות בבית החולים (4 חולים), קיומו של קוצב לב (6 חולים), קלסטרופוביה (4 חולים) המצאות של סיכות כירורגיות (3 חולים). אצל כל החולים בוצע המשך מעקב על מנת לוודא החלמה ובכך לאשר את האבחנה, (חולים שמתו במהלך האשפוז הוכללו כחולים במעקב). מתוך 256 חולים שהיו במעקב אצל 158 (62%) בוצע CMR במהלך המעקב.

התפלגות גיל ומין: טווח הגילאים של הסובלים מ SC היה בין 30-90 כאשר הגיל הממוצע היה 69 (סטיית תקן 12), 89% מהחולים היו נשים (227 נשים) ו 81% מסך כל הקבוצה היו נשים בגיל הבלות, (207). 8% מהחולים היו נשים צעירות מגיל 50 (8%), ו-11% מהחולים היו גברים (29 חולים) כאשר לא היה הבדל בחלוקת הגילאים בין נשים לגברים.

סימנים וסימפטומים בהצגה: 225 חולים (88%) הציגו סימפטומים של אירוע כלילי חריף (כאבים בחזה וקוצר נשימה), 9 חולים (4%) הגיעו בשל סינקופה, 3 חולים בשל אסיסטולה (1%) ו 19 נוספים הגיעו בשל חשד לאירוע כלילי חריף שזוהה באק”ג או בעליה של רמת הטרופונין.

טריגר למחלה: אצל 182 חולים (71%) ניתן היה לזהות אירוע עקה (סטרס) משמעותי בטווח הזמן הקטן מ 48 שעות קודם הופעת הסימנים והסימפטומים. עקה נפשית (כגון מוות של קרוב, וויכוח, פחד או חרדה, חדשות רעות וכו’) היה הטריגר אצל 77 חולים (30%), ועקה גופנית (כגון ניתוח, מחלה ריאתית או זיהום) אצל 105 מהחולים (41%).

שינויים באק”ג וטרופונין: אצל 222 חולים (87%) נמצאו שינויים באק”ג כאשר הרמות במקטע ST והיפוכים של גלי T היו השינויים הנפוצים ביותר. אצל 231 חולים (90%) הייתה עליה ברמת הטרופונין T כאשר בד”כ העלייה הייתה מתונה. לא נמצא קשר בין מיקום וצורת האזורים ללא תנועתיות לבין רמות הטרופונין.

ממצאים בצנתור: אצל כל 256 החולים בוצע צנתור לב. בהדמיה של החדרים בעזרת הצנתור (ventriculography) נמצאה אצל 210 חולים (82%) תמונה קלאסית של apical ballooning, אצל 44 (17%) נמצאה midventricular ballooning ואצל 2 חולים (1%) נמצאה תמונה הפוכה של basal ballooning.

אצל 193 חולים (75%) כלי הדם הכליליים נמצאו בריאים, בעוד שאצל 16 חולים (6%) נמצאה הצרות משמעותית של 75% או יותר של עורק כלילי. בכל מקרה ההיצרות לא הייתה באזור שסבל מהעדר תנועתיות (קריטריון להכללה במחקר). אצל 47 החולים הנותרים ההצרות של כלי הדם הכליליים הייתה של 50% או פחות.

ממצאים ב CMR: בוצע בממוצע כשלושה ימים לאחר האשפוז. ב SSFP (טכניקת MRI שמאפשרת לצלם תנועתיות של האיבר המודגם) הודגמו ballooning patterns עם ירידה בינונית עד חריפה בתפקוד של חדר שמאל בכל החולים. (EF ממוצע של 46% וסטיית תקן של 11.1%)

אצל 81 חולים (34%) ה ballooning pattern עירב גם את חדר ימין. באופן מפתיע אצל חולים שהייתה מעורבות רק של חדר שמאל ה ejection fraction היה בממוצע גבוה יותר מאשר אצל חולים שהייתה מעורבות של שני החדרים. חולים עם מעורבות של שני החדרים היו מבוגרים יותר וסבלו באופן מובהק מיותר ארועי עקה (סטרס). בנוסף חולים אלו נטו להישאר מאושפזים לזמן ארוך יותר.

מתוך 199 החולים עם תמונה שמערבת את כל החתך של שריר הלב (transmural), הודגמה בצקת בשריר הלב אצל 162. בהדמיה בעזרת LGE (או late gadolinium enhancement) כמדד לפיברוזיס לא נמצאו ממצאים דיפוזיים אלא בנקודות שונות דוגמת טלאים. ממצא זה הודגם רק אצל 22 חולים (9%) והיה מינימלי, אולם אצל חולים אלו רמות הטרופונין היו גבוהות יותר מאלו שלא הודגם אצלם LGE. בכל שאר המדדים – נפח הדם בלב בסוף המילוי (end diastolic volume), נפח הדם בלב בסוף ההתכווצות (end systolic volume) , התמונה הקלינית, גיל, מין, אופי השינויים באק”ג, הגורם לסטרס ועליה בתמותה. לא היה הבדל משמעותי בין חולים עם LGE חיובי לכאלו עם LGE שלילי.

אצל 164 חולים בוצע הפרוטוקול המלא שמשמש להדגמה של דלקת בשריר הלב. מתוך 164 החולים הללו אצל 110 (67%) הודגמה דלקת בשריר הלב.

אצל 33% מהחולים נמצא תפליט פלאוראלי, הממצא היה נפוץ יותר משמעותית אצל חולים שהייתה להם מעורבות של שני החדרים. אצל 102 חולים (43%) נמצא תפליט פריקרדיאלי, ממצא זה היה נפוץ יותר משמעותית אצל חולים שהציגו דלקת של שריר הלב.

הטיפול בשלב החריף: רוב החולים טופלו בתחילה כחולים הסובלים מתסמונת כלילית חריפה. קרי: אספירין, קלופדיגורל, הפרין, חסמי בטא, מעכבי אנגיוטנסין, ניטרטים ומשתנים. לאחר שנשללה היצרות של כלי הדם הכליליים, החולים קיבלו טיפול תומך לאי ספיקת לב – חסמי בטא, מעכבי אנגיוטנסין, משתנים ואנטגוניסטים לאלדוסטרון. אצל 7 חולים (3%) היה צורך ב intra aortic balloon pump. אצל 4 חולים נמצאו קרישים, הללו טופלו בקומדין ולא התפתח אצלם תסחיף.

שרידות באשפוז: 4 חולים (3 נשים וגבר אחד) נפטרו במהלך האשפוז. הסיבות למוות היו: 2 על רקע של פרפור חדרים (VF), אחד על רקע של שוק קרדיוגני, ואחד על רקע של היפוקסיה מוחית. מתוך החולים הללו שלושה הציגו SC בצורתו הקלאסית – apical ballooning ואחד עם midventricular ballooning. לא נמצא קשר בין תמותה לרמות טרופנין, השינויים באק”ג או הממצאים הקליניים.

מעקב: 4 חולים נוספים נפטרו לאחר השחרור מבית החולים. אצל 248 החולים ששרדו בוצע מעקב מלא שכלל CMR ו/או אקו לב על מנת לזהות חזרה לתפקוד מלא של חדר שמאל. CMR בוצע אצל 158 חולים בממוצע לאחר 97 ימים. המעקב הראה מקטע פליטה (ejection fraction) תקין אצל כל החולים. הנפח השארתי בלב הן בסוף הסיסטולה והן בסוף הדיאסטולה (end systolic volume and end diastolic volume) קטן לעומת הערכים בזמן האשפוז. כמו כן הממצאים ב CMR כולל אלו עם חומר ניגוד LGE הראו שיפור משמעותי. לא נמצא קשר בין התמונה שהתקבלה ב CMR במעקב (כמה נזק נותר ברקמת הלב) לבין הממצאים הקליניים, רמות הטרופונין או הטריגר שהוביל לאירוע.

הערות המחברים

מהעבודה המתוארת יש לשים לב למספר נקודות עיקריות. ראשית, הפרופיל הקליני של האירועים הוא רחב יותר מזה שדווח בעבר, כמתואר לעיל. שנית, בצקת של שריר הלב, דלקת, וחוסר של תהליך פיברוטי נמצאו כבעלי פוטנציאל לשמש כמרקרים לנזק מפושט והפיך של שריר הלב. בנוסף קבלנו מבט מעמיק על התהליך הפתולוגי בסינדרום הזה. שלישית, נמצא שהשימוש ב CMR תוך שימוש בקריטריונים ספציפיים יכול להיות כלי אבחוני יעיל לחולים הסובלים מ SC בזמן ההצגה החריפה של הסנדרום.

הצגה קלינית: העבודה מאשרת את המידע שהתקבל מדיווחים קודמים. בד”כ SC פוגע בנשים לאחר גיל הווסת לאחר שחוו אירוע עקה. האירוע מחקה אירוע כלילי חריף הן מבחינת סמפוטמים – כאבים בחזה ו/או קוצר נשימה (225 חולים, 88%) והן מבחינת השינויים באק”ג (222 חולים, 87%) וכן בעליה קלה ברמות טרופונין (231 חולים, 90%).

עם זאת, העבודה מראה שהפרופיל הקליני של הסנדרום רחב ממה שהכרנו. בניגוד לעבודות קודמות נמצא מספר משמעותי של גברים (29 חולים, 11%) וכן נמצאו נשים טרם גיל הבלות שסבלו מהתסמונת (20 נשים צעירות מגיל 50 [8%] ו 44 נשים נוספות צעירות מגיל 55 [17%]). יתרה מכך, למרות תשומת לב רבה בזמן לקיחת האנמנזה, רק אצל שני שלישים מהחולים ניתן היה לזהות בבירור אירוע עקה שגרם להופעת הסינדרום, וזאת לעומת עבודות קודמות שדיווחו שב 89% מהמקרים ניתן לזהות את הטריגר. לכן העבודה הנרחבת הזאת מדגימה שהעדר אירוע עקה ניתן לזיהוי לא שולל את האבחנה של stress cardiomyopathy. ההטרוגניות הקלינית תורמת לקושי בזיהוי של SC ובכך משפיעה על היכולת לבחור קו טיפול נכון. העלאת המודעות לפרופיל הקליני הנרחב כפי שמוצגת בעבודה זאת מחויבת המציאות על מנת לאפשר אבחנה וטיפול נכון לחולים החשודים ב SC.

Ballooning pattern: נצפו תבניות התנפחות שונות בשלב החריף (חוד הלב, אמצע החדר, בסיס הלב ודו חדרית). הנפוצה ביותר הייתה אומנם הקלאסית, חוסר תנועתיות של חוד הלב או של אמצע החדר. 17% מהחולים (40 חולים) הציגו תבנית התנפחות של אמצע החדר ו 2 חולים (1%) הציגו תבנית הפוכה של חוסר תנועתיות של בסיס הלב. עדיין לא ברור מה הגורם לשוני בתבנית, אך מהעבודה הנוכחית ומעבודות אחרות לא נראה שיש שינוי בקליניקה בתצורות השונות. הוצע שההבדל בתבנית הוא תוצאה של אזורים הרגישים יותר לגירוי אדרנרגי. הדבר יכול להיות כתוצאה משוני בפיזור האנטומי של רצפטורים אדרנרגיים או פולימורפיזים של רצפטורים מסוג beta. בנוסף נמצא שמעורבות של חדר ימין הגדילה את משך האשפוז, פגעה במקטע הפליטה בצורה משמעותית יותר, הדגימה עליה גדולה יותר של מרקרים והעלתה את ההיארעות של תפליטים לבביים או ריאתיים. על המטפל לקחת בחשבון את הסיכוי למעורבות של חדר ימין ואת ההשלכות הקליניות של מעורבות כזאת על המטופל.

מאפיינים בתהודה מגנטית ושיקולים פתופזיולוגיים: ל CMR יש יכולת יחודית על מנת לזהות מצבים פתופיזיולוגיים הפיכים ובלתי הפיכים במקרה של SC. בהתבסס על העבודה הנוכחית ועל עבודות קודמות זיהו המחברים מספר קריטריונים חזקים לאבחנה של SC בעזרת CMR:

1. אי ספיקה שמאלית חריפה ללא דפוס של פגיעה על פי העץ הכלילי;
2. נוכחות של בצקת בשריר הלב באזור בו התנועתיות נפגעה;
3. העדר של אזורים בהם יש UPTAKE משמעותי מאוחר של גנדליניום ב CMR.

הריטריון השלישי, שתואר כבר בעבר, נמצא בעל תקפות גדולה בעבודה הנוכחית כך שבשילוב עם שני הסעיפים הקודמים נוצרת כאן תמונת הדמייתית ספציפית ל SC.

נכוחות של בצקת נמצאה כסמן עיקרי באזורים בהם כושר ההתכווצות של הלב נפגע ובצקת יכולה לשמש כסמן לחומרה ולהיקף הפגיעה בשריר. המנגנון המדויק להווצרות הבצקת איננו ידוע אך נראה שהתהליך הדלקתי, העלייה במתח הדופן של השריר והאיסכמיה הזמנית משחקים תפקיד חשוב. הבצקת הנצפית לא התרכזה דווקא באזור השכבה האנדו קרדיאלית ולא הציגה את המראה הטיפוסי לבצקת כפי שיש במיוקרדיטיס.

השימוש ב CMR שימש גם להערכת הדלקת. הדלקת אופיינה בהיפרמיה, עלית בחדירות דופן כלי הדם וכתוצאה מכך הצטברות של נוזל ובצקת. בנוסף הודגם תהליך של פיברוזיס. אצל 75% מהחולים שהודגם אצלם דלקת נמצא גם תפליט פריקרדיאלי. בכל אופן לא ברור עדיין התרומה של הדלקת להתפתחות אי ספיקה שמאלית וכן לא ברור האם הדלקת היא הסיבה ל SC או שהיא תוצאה של טונוס סימפטטי מוגבר.

ברמת הרקמה, בצקת היא סימן לנזק חריף אך הפיך, ובנוסף דלקת מפושטת בהעדר נמק ופיברוזיס הם מאפיינים ספציפיים ל SC.

ישנן עדויות רבות שטונוס סימפטטי מוגבר משחק תפקיד חשוב במנגנון של SC, אך למרות זאת לא נמצאו רמות גבוהות של קאטכולמינים או contraction band necrosis, מאפיין היסטולוגי ספציפי לנמק ברקמת הלב המאפיינת טונוס סימפטטי מוגבר. בנוסף כפי שהוצג בעבודה הזאת ניתן לראות שהעדר של אירוע עקה לא שולל אירוע של SC ולכן לדעת המחברים יש לחפש היפותזות נוספות להבנת מגנון המחלה.

המנגנון המדויק של SC נשאר אם כן עדיין לא ידוע, אך הוא כנראה מערב מספר רב של פקטורים: כלי דם, אנדותל, מערכת הורמונאלית ועצבית.

מסקנות

הספקטרום הקליני ל SC הוא רחב מכפי שחשבו, וכולל בתוכו גברים, נשים צעירות, ומקרים ללא סיפור של עקה ברקע.

השימוש ב CMR יכול לתת מידע רב ולשמש בשלב החריף ככלי על מנת לשלול סיפור של SC. השילוב בין מראה טיפוסי של תנועתיות לא תקינה של דופן הלב, ביחד עם נזק הפיך לרקמת שריר הלב והחוסר בכמות גדולה של רקמת שריר הסובלת מנזק בלתי הפיך, יכול לשמש ככלי לאבחנה של stress cardiomyopathy וצריך להיבדק בעבודות פרוספקטיביות נוספות.

 מקור:

Eitel I, et al. Clinical characteristics and cardiovascular magnetic resonance findings in stress (takotsubo) cardiomyopathy. JAMA. 2011 Jul 20;306(3):277-86. [pubmed]