תרומבוליזה בשבץ – עוזרת או בעצם מזיקה?
בסוף יוני התפרסם בLancet מחקר בינלאומי גדול בנושא תרומובליזה בשבץ – מחקר שזכה לכינוי The Third International Stroke Trial או IST-3. במחקר השתתפו 156 מרכזים רפואיים ב12 מדינות. המחקר ביקש לבדוק אפשרות להרחיב את האינדיקציות לטיפול תרומבוליטי בשבץ, ע”י בחינת מאזן הנזק אל מול התועלת של הטיפול התרומבוליטי במטופלים שאינם עומדים בקריטריוני ההכללה הקלאסים (כגון מטופלים מעל גיל 80, או מטופלים המתייצגים עד 6 שעות מתחילת הסימנים). השערת המחקר היתה שטיפול תרומבוליטי הניתן עד 6 שעות מתחילת הסימנים ישפר את שיעור השורדים והעצמאיים בכל הגילאים.
ע”פ פרוטוקול המחקר, מטופלים עם אינדיקציה ברורה ומקובלת לטיפול – טופלו, אלו עם קונטרא-אינדיקציה ברורה – לא טופלו, ורק אלו שבהם היה קיים ספק לגבי יעילות הטיפול ע”פ הנורמות המקובלות – נכללו במחקר (למשל חולים מבוגרים מדי, או חולים שהגיעו למיון מאוחר מדי לפי הקריטריונים הקלאסים).
החולים שנכללו במחקר עברו רנדומיזציה לטיפול בrt-PA או לקבוצת ביקורת שטופלה בטיפול קונסרבטיבי (אישפוז, אספירין, ייצוב ל”ד, וכו’). לא היתה סמיות בטיפול – אחד החסרונות הגדולים מאוד של המחקר. למשל, מי שטיפל בחולה במהלך אישפוזו ידע אם הוא קיבל או לא קיבל rt-PA.
ממצאים עיקריים:
- ב7 הימים הראשונים, יותר מטופלים נפטרו בקבוצה שטופלה בתרומבוליטיקה (11%) לעומת הקבוצה שלא (7%) — OR של 1.59 (95%CI=1·23-2·07). ממצא זה היה מובהק סטטיסטית (p=0·0004). הפער הצטמצם בתקופה בין 7 ימים עד 6 חודשים לאחר הטיפול, כך שב6 חודשים לא היה הבדל בין הקבוצות מבחינת אחוזי התמותה (27% בשתי הקבוצות).
- ב7 הימים הראשונים, הטיפול בrt-PA גרם ליותר דימום תוך-גולגולתיים וחוץ-גולגולתיים, ליותר מקרים של הדרדרות קלינית ואף תמותה עקב גדילת האוטם.
- לא נמצא הבדל מובהק בשיעור המטופלים שהיו בחיים ועצמאיים 6 חודשים לאחר האירוע (37% לעומת 35%, p=0·409).
- לא נמצא הבדל מובהק בשיעור המטופלים שהיו בחיים לאחר 6 חודשים עם “favorable outcome” מבחינה תפקודית (p=0·055, OR 1·18, 95%CI=0·99-1·41). עם זאת לאחר עיבודים סטטיסטים שונים לניטרול גורמים מסיחים הצליחו החוקרים להוכיח לכאורה שבמדד זה כן היה שיפור מסוים (24% לעומת 21%, עם p=0·018 ו-OR=1·26 (כשה95%CI=0·99-1·41).
לאור כל זאת, בעייני מפתיע שהחוקרים מסיקים במאמרם שהטיפול היה יעיל! הם מתמקדים בכך שהצליחו (אולי) להראות שיפור סטטיסטי במדד תיפקודתי מסויים, ומתעלמים מכל הממצאים האחרים… מתן הrt-PA הורג חולים, גורם להם לדימומים מוחיים, לא משפר את שיעור המטופלים העצמאיים, ובספק משפר את אלו עם מצב תפקודי חיובי — זה יעיל זה???
(ושוב, להזכירכם: לא היתה במחקר הסמיה, והצוות ידע מי קיבל טיפול ומי לא)
המאמר גורר כצפוי תגובות רבות. במיוחד אהבתי את תגובתו של Amit Shah שהתפרסמה באתר Journal Watch:
This study shows that we need to treat 25 people to kill one extra person at the 1 week mark, but only 16 people need to be treated to cause one extra intracranial bleed. All of this for the benefit of having no difference in the primary outcome, and at the cost of a very expensive drug and a very expensive thrombolysis program.
Dr Amit Maini כתב באתר EDTCC סקירה מקיפה על המאמר שכותרתה Thrombolysis in Stroke -Are We Done Yet?. בסקירה הוא מטיל ספק לא רק במסקנות המאמר הנוכחי, אלא בעצם הטיפול בתרומובליזה בשבץ בכלל. אישית אני חושב שהמסקנה הנחרצת שלו קצת נמהרת, בעיקר כיוון שהאוכלוסיה שנכללה במחקר הנוכחי איננה כאמור האוכלוסיה המועמדת לרוב לטיפול התרומבוליטי (כלומר, הנזק שנצפה במחקר הנוכחי כתוצאה מהטיפול אינו בהכרח רלוונטי גם למועמדים הרגילים לתרומבוליטיקה). אולם אין ספק שבקריאה ביקורתית של תוצאות הIST-3 עולים חששות כבדים בנוגע לבטיחות הטיפול הנ”ל, חשש שעולה גם מתוצאותיהם של המחקרים הקודמים בנושא.
אז האם, בשורה התחתונה, התרומבוליזה בשבץ עוזרת או מזיקה?
התשובה היא שנכון להיום אין לנו עדיין תשובה חד משמעית. אבל כבר יש די הרבה עדויות על הנזק של התרומבוליזה, ודי הרבה ספקות לגבי התועלת.
אני מציע לקורא את התקציר המצויין באתר theNNT, המסכם את הידע שהצטבר מהמחקרים עד עתה בצורה ויזואלית וברורה. בתחתית התקציר מופיעים המחקרים הרלוונטיים בקידוד מאוד נוח, לפי צבע: ירוק – מחקר שהראה תועלת, כחול – מחקר שלא הראה תועלת, ואדום – מחקר בו הנזק עלה על התועלת.
אז מה בעצם המסקנה? מה לעשות? נכון להיום – לבחור בזהירות רבה את המטופלים המקבלים tPA, ולתת אותו רק למטופלים בהם הסבירות לתועלת הינה באמת גבוהה, והסיכון לדמם תוך מוחי נמוכה.
מקור:
IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet. 2012 Jun 23;379(9834):2352-63.
