הטיפול בספסיס 2015 חלק ג’: ARISE ו-ProMISe

בחלקה הראשון של הסקירה שלנו על ספסיס, ד”ר אורון סקרה את מחקר הProCESS המהפכני שהתפרסם בNEJM במאי 2014, אשר הראה שאין יתרון לטיפול המבוסס על פרוטוקול EGDT לעומת טיפול סטנדרטי המונחה ע״י שיקול דעת של הצוות המטפל. מחקר הProCESS היה מחקר אמריקאי שהתבצע רק במרכזים רפואיים אקדמיים, אך במקביל לו בוצעו שני מחקרים דומים נוספים:

א. ARISE שבניגוד לProCESS בוצע במגוון בתי חולים שונים, החל מבתי חולים שלישונים וכלה בבתי חולים פריפרים קטנים. רוב בתי החולים היו באוסטרליה ובניו זילנד, אך היו גם בתי חולים בהונג קונג, פינלנד ואירלנד. במחקר נכללו כ1600 מטופלים.

ב. ProMISe שבוצע באנגליה, ושנכללו בו כ1260 מטופלים מ56 בתי חולים. 29% היו בתי חולים אקדמאים.

בדומה לProCESS, בARISE ובProMISe הוכללו מטופלים מעל גיל 18 עם 2 קריטריוני SIRS וסימני היפוטנשיין / היפופרפוזיה (לקטט > 4), והם חולקו אקראית לקבוצה שטופלה לפי EGDT או לקבוצה שטופלה בטיפול “רגיל”, לפי החלטת הקלינאי המטפל. בשני המחקרים לא נמצא בשורה התחתונה שום הבדל בין התמותה בין הקבוצה שטופלה בEGDT לקבוצה שטופלה בטיפול “רגיל”. בARISE התמותה היתה 18.6% בקבוצת הEGDT ו18.8% בקבוצת הטיפול הרגיל (p=0.90). בProMISe התמותה היתה 29.5% בקבוצת הEGDT ו29.2% בקבוצת הטיפול הרגיל (p=0.90)

שלושת המחקרים הללו יחד, שהתפרסמו בNEJM, נתפסו כמסמנים את מותו של הEGDT וכהפרכה של המחקר של Rivers מ2001.

הישרדות – ARISE

השרדות – ProMISe

אולם – לדעתי, המחקרים הללו בכלל לא מוכיחים שלא צריך לטפל לפי EGDT! הם רק מוכיחים שהרופאים היום כבר יודעים ליישם מספיק טוב את עקרונות הEGDT גם אם לא מכריחים אותם. בעייני מדהים עד כמה ההבדלים בטיפול שניתן בפועל בין שתי הקבוצות היו מינורים! אומנם הוכנס וריד מרכזי ב90% מהחולים בקבוצת הEGDT (כיוון שכך נדרש מפרוטוקול המחקר) אך גם בקבוצת הטיפול הרגיל הוכנס וריד מרכזי באחוז ניכר מאוד של המקרים (ב61.9% מהחולים בARISE ובכ50% מהחולים בProMISe). החולים שטופלו בEGDT אומנם קיבלו באופן “מובהק” יותר נוזלים (P<0.001), אך מדובר בהפרש ממש קטן וכנראה חסר משמעות קלינית: 1964±1415 מ”ל לעומת 1713±1401 מ”ל בARISE, ובProMISe כ2000 לעומת 1784 מ”ל. היה גם הבדל קטן בין שתי הקבוצות לגבי מתן דם אך בהקשר זה ראו את חלק 2 של הסקירה שלנו על ספסיס. והיה אומנם גם הבדל מובהק באחוז החולים שקיבלו וואזופרסורים, אך שוב: מדובר בהבדל די קטן (66.6% מהחולים בקבוצת הEDGT לעומת 57.8% מהחולים בקבוצת הטיפול הרגיל בARISE, ו-57.9% בקבוצת הEDGT לעומת 52.6% בקבוצת הטיפול הרגיל בProMISe). בקיצור: ממש לא מפתיע שלא היה הבדל מובהק בתמותה, כשלא היה הבדל מאוד משמעותי בטיפול. ראו בטבלאות הבאות:

השוואת הטיפול שניתן בשתי הקבוצות – ARISE

השוואת הטיפול שניתן בשתי הקבוצות – ProMISe

לסיכום: במבט ראשון עלולים לטעות ולחשוב שהמחקרים מוכיחים שחולה ספטי לא זקוק לטיפול אינטנסיבי – אולם הם מוכיחים בדיוק ההיפך: שגם ללא פרוטקול מחייב לטיפול אינטנסיבי, החולים עדיין קיבלו טיפול מספיק אנטנסיבי. כלומר, הרופאים שטיפלו באופן חופשי לפי שיקול דעתם – עדיין בחרו לתת בערך את אותו טיפול שנתנו כשכן היה פרוטוקול. אם כן, הדבר היחיד שהמחקרים הללו מוכיח זה  שמאז שהתפרסם המחקר של Rivers השרשנו מספיק טוב את הצורך בטיפול אנטנסיבי בחולי ספסיס. שיקול הדעת של הרופאים הוא כנראה מספיק טוב, וניתן לסמוך עליהם להחליט מי צריך וריד מרכזי ומי לא, מי צריך וואזופרסורים ומי לא וכו’ – גם כשלא כובלים אותם לפרוטוקול מחייב.

מקורות:

ARISE Investigators. Goal-directed resuscitation for patients with early septic shock. N Engl J Med. 2014 Oct 16;371(16):1496-506

Mouncey PR, et al. Trial of early, goal-directed resuscitation for septic shock. N Engl J Med. 2015 Apr 2;372(14):1301-11