מותו של האדרנלין

כפי שכתבתי פה מספר פעמים בעבר, למרבה הפלא מעולם לא הוכח שאדרנלין משפר את סיכויי ההישרדות בהחייאה. מרבית המחקרים הקיימים על השפעתו החיובית-לכאורה של אדרנלין בוצעו רק בבעלי חיים, בתנאי מעבדה¹,², ויש מעט מאוד מידע חיובי לגבי אדרנלין בבני אדם, אם בכלל.

מעניין לציין שהמינון הקלאסי (1 מ”ג IV) של אדרנלין נקבע בשנות ה70 של המאה הקודמת על סמך מינון היסטורי שהיה מקובל לתת בהזרקה תוך לבבית בזמן ניתוחים. אולם בהמשך הראו מחקרים בבעלי חיים שהתגובה האופטימלית במתן לוריד מופיעה דווקא במינונים גבוהים יותר, וכך החלה בשנות ה80 וה90 אופנה של מתן מינונים הולכים וגדלים של אדרנלין לוריד בזמן החייאה. הנחיה זו אף עוגנה בהנחיות ההחייאה הרשמיות של הAHA ב1992, שהמליצו על מתן של מינון עולה (1, 3, 5 מ”ג ואף 0.1 מ”ג לק”ג) של אדרנלין בזמן החייאה.

המחקרים תמכו: השיטה של מינון האדרנלין העולה גרמה לעליה בROSC (חזרת דופק ספונטני, Return of Spontaneous Circulation) ואף לעליה בהשרדות לטווח הקצר. אולם עד מהרה התברר שמתן של מינוני האדרנלין הגבוהים לא הצליח לשפר הישרדות עד לשחרור מבית החולים³, ולא הצליחה לשפר מצב נוירולוגי. במקביל התחיל לעלות החשש שיתכן והאדרנלין גורם גם לתופעות שליליות⁴, כגון פגיעה בפרפוזיה המוחית⁵, עלייה בתצרוכת החמצן, וואזוקונסטריקציה כלייתית, תופעות פרואריתמיות, ועוד. כיוון שכך, הנחיות 2000-2010 כבר לא תמכו במתן מינונים גבוהים של אדרנלין, חזרו למינון של מנות חוזרות של 1 מ”ג לוריד, ונתנו לאדרנלין דירוג של Class IIb בלבד (“ניתן לשקול”).

מחקרים רטרוספקטיבים⁶ ומטא-אנליזות³ המשיכו להראות שאדרנלין אולי משפר ROSC, אך לא משפר הישרדות. מחקר גדול בשוודיה אף רמז שאדרנלין היה מנבא שלילי של השרדות⁷. כעבור עשור מחקר דומה ביפן הגיע למסקנה דומה: מתן אדרנלין מפחית הישרדות⁸.

למרבה הפלא, רק ב2009 נבדק אדרנלין לראשונה במחקר אקראי ומבוקר בבני אדם, אם כי במחקר שלא בדק ספציפית אדרנלין⁹: המחקר השווה מתן תרופות בהחייאה לאי מתן תרופות בכלל והראה שמתן התרופות לא שיפר את סיכויי ההצלחה של ההחייאה.

כשנה וחצי לאחר מכן, פורסם לראשונה מחקר אקראי ומבוקר שבדק ספציפית את האדרנלין¹⁰. הוא הוכיח שאדרנלין אכן משפר ROSC והישרדות לבית החולים, אך לא הצליח להראות הבדל מובהק לגבי ההישרדות לשחרור מבית החולים. עם זאת, היו במחקר הנ”ל בעיות מתודלוגיות קשות, כגון גיוס של הרבה פחות משתתפים ממה שתוכנן מלכתחילה (כ10% בלבד), הבדל מובהק בין קבוצת המחקר לקבוצת הביקורת בהקשר של מי צפה בהופעת דום הלב, ועוד.

השבוע פורסם בNew England Journal of Medicine מחקר גדול, אקראי, כפול סמיות נוסף אשר השווה אדרנלין לפלסבו: מחקר הPARAMEDIC2 (בראשי תיבות: Prehospital Assessment of the Role of Adrenaline: Measuring the Effectiveness of Drug Administration in Cardiac Arrest)¹¹. המחקר נערך מדצמבר 2014 עד אוקטובר 2017 ב5 שירותי אמבולנסים בבריטניה. החולים במחקר חולקו באופן אקראי לקבל פלסבו או אדרנלין, וסך הכל השתתפו במחקר 8104 מטופלים.

התוצאות: שיעור חזרת הדופק בשטח בקרב הקבוצה שקיבלה אדרנלין היה גבוה משמעותית לעומת הקבוצה שלא: 36.3% לעומת 11.7%. גם שיעור החולים ששרדו לאחר 30 יום היה גבוה יותר בקבוצה שקיבלה אדרנלין: 3.2% לעומת 2.4% (OR 1.39; 95% CI 1.06-1.82; P=0.02).

אולם ההישרדות היא רק חלק מהסיפור.

עקומת ההישרדות ל30 יום: אדרנלין בכחול, פלסבו באדום

החולים שקיבלו אדרנלין אומנם שרדו מעט יותר — אולם בשתי הקבוצות היתה כמות דומה של מטופלים ששרדו במצב נוירולוגי טוב (2.2% בקבוצת האדרנלין לעומת 1.9% בפסבו, עם OR לא מובהק של 1.18 ו-95%CI של 0.86-1.6). כלומר, האדרנלין לא שיפר את כמות המטופלים ששרדו במצב נוירולוגי טוב. או במילים אחרות, שיעור השורדים עם מצבו נוירולוגי גרוע היה הרבה יותר גבוה בקבוצה שקיבלה אדרנלין: 31% לעומת 17.8%.

כלומר: על כל 112 חולים שניתן להם אדרנלין בהחייאה, אומנם ישרוד אחד יותר מאשר אם לא ניתן אדרנלין. אבל אלו שישרדו – יהיו במצב נוירולוגי הרבה יותר גרוע מאשר אם לא היינו נותנים אדרנלין. אם ניתן אדרנלין – על כל 100 ששישרדו, 31% יהיו במצב נוירולוגי גרוע (39/126), בעוד שאם לא היינו נותנים אדרנלין רק 17.8% יהיו במצב נוירולוגי גרוע (16/90). כלומר האדרנלין אומנם יעזור ל1 מ112, אך יפגע בבערך 13 מכל 100.

המצב הנוירולוגי עם אדרנלין ובלי אדרנלין. רק ההבדל בקבוצה 5 היה מובהק סטטיסטית. 0=אסימפטומטים. 1=סימפטומטים קלים שאינם מגבילים בפעילות יומיומית. 2=נכות קלה, עצמאי בתפקוד. 3=נכות בינונית, יכול ללכת אך נדרש לסיוע בתפקוד. 4=נכות משמעותית, לא יכול לתפקד באופן עצמאי, נדרש לסיוע בצרכים גופניים בסיסיים ובהליכה. 5=נכות קשה, מרותק למיטה, אי שליטה על סוגרים, נדרש לטיפול סיעודי רציף. 6=מוות.

חשוב להדגיש שבבחינת תת הקבוצות של השורדים לאחר 30 יום (טבלה S2 בSupplementary Material של המאמר) – לא היה הבדל מובהק באלו ששרדו עם ציון Rankin Score של 0, 1, 2, 3 או 4. כלומר מתן האדרנלין לא שיפר את כמות המטופלים ששרדו ללא נכות. האדרנלין גם לא שיפר את כמות המטופלים ששרדו עם סימפטומטים קלים שאינם מגבילים בפעילות יומיומית, וגם לא את כמות המטופלים ששרדו עם נכות קלה או עם נכות בינונית, ואפילו לא את כמות המטופלים ששרדו עם נכות משמעותית, המצריכה סיוע בצרכים הגופניים הבסיסיים ביותר ובהליכה. ההבדל המובהק היה רק באלו ששרדו עם נכות קשה (Modified Rankin Score של 5): מרותקים למיטה, עם אי שליטה על סוגרים, וצורך בטיפול סיעודי רציף. האדרנלין רק יצר יותר מטופלים עם נכות קשה. הוא הגביר בערך פי 1.5 את הסיכוי לשרוד עם נכות קשה (OR 1.508, 95% CI 1.115-2.039).

גם לאחר 3 חודשים: ההבדל בין השורדים עם האדרנלין לשורדים בלי האדרנלין היה רק בקבוצה 5 (טבלה S3 בSupplementary Material של המאמר). האדרנלין כאמור הגביר בערך פי 1.5 את הסיכוי לשרוד עם נכות קשה (OR 1.448, 95% CI 1.038-2.020).

התפלגות השורדים. מקור: https://bit.ly/2uCfz79

ניתן להתווכח עם התוצאות. ניתן לטעון ש”כל המקיים נפש אחת כאילו קיים עולם מלא”. אולם השאלה היא מה העלות: האם ניתן להציל נפש אחת גם במחיר של פגיעה ישירה ב13 נפשות אחרות (שבגלל האדרנלין שרדו במצב נוירולוגי קשה במקום במצב סביר יותר) ופגיעה עקיפה בנפשות רבות אחרות (למשל באלו שיכלו להשתמש במיטת הטיפול נמרץ של אותו שורד). לעניות דעתי לא.

לדעתי, המחקר הנוכחי והמחקרים הרבים שלפניו מוכיחים ללא צל של ספק: אדרנלין בהחייאה מחוץ לבית החולים – מזיק יותר מאשר מועיל.

אומנם לא לגמרי בטוח שניתן לבצע אקסטרפולציה של המחקר הנ”ל להחייאות בתוך בית החולים: האדרנלין מחוץ לבית החולים ניתן לרוב דקות ארוכות לאחר דום הלב, בעוד שאדרנלין בתוך בית החולים לרוב ינתן תוך זמן קצר. הוכח בעבר שהשפעתו של אדרנלין גרועה יותר ככל שהוא ניתן זמן רב יותר מדום הלב¹². אולם בשורה התחתונה: כל עוד מעולם לא הוכח שמתן אדרנלין עדיף על אי מתן אדרנלין, וכל עוד מרבית המחקרים מראים שיש בו יותר נזק מתועלת – אין לאדרנלין מקום בפרוטוקולי ההחייאה שלנו.

פה המקום אולי להזכיר שלא רק אדרנלין לא עוזר בהחייאה: גם תרופות אנטיאריתמיות לא עוזרות ברוב ההחייאות. אז בכלל, אולי עדיף בכלל לא לפתוח וריד בהחייאה ולהשקיע את הזמן בעיסויים טובים יותר. גם אינטובציה הוכחה כמפחיתת השרדות בהחייאה, לא רק בשטח אלא גם בתוך בית החולים. אז בכלל, יכול מאוד להיות שהחייאות BLS עדיפות על החייאות ALS.

עומד בפנינו אם כן אתגר לא פשוט: להבין שרוב מה שלמדנו והתאמננו עליו בהקשר של החייאה לאורך השנים הוא פשוט לא נכון. עלינו להתמקד בעיסויים טובים, בדפיברילציה יעילה עם מינימום הפסקה בעיסויים, במציאת גורמים הפיכים, ובניהול הצוות. עלינו להתאפק, ולא לעשות אינטובציה, ולא לתת אדרנלין.

או כפי שכתבתי בעבר: צוות ALS טוב הוא לא בהכרח צוות שמבצע יותר דברים מאשר צוות BLS, אלא צוות שפשוט מבצע BLS יותר טוב.

ההבדל בין עובר אורח לבין צוות מיומן – לפי הנחיות הAHA מ2010