דימום מדרכי העיכול – האם יש מקום לטיפול בהקסקפרון?

הקסקפרון (חומצה טרנאקסמית, TXA) היא תרופה אנטי-פיברינוליטית ותיקה. עם זאת, עד לאחרונה לא היה ברור האם השימוש בה בקרב מטופלים עם דימום אקוטי ממערכת העיכול מספק יתרון כלשהו. אמנם בשנת 2014 פורסמה מטה אנליזה של קוקרהן^​1​ שמצאה כי מתן התרופה לחולים אלה מביאה לירידה בתמותה (RR 0.60, 95% CI 0.42 to 0.87), אך המחקרים שהיא כללה היו קטנים ואיכותם לא אחידה.

אז מה חדש?

ביוני השנה התפרסם ב-LANCET מחקר גדול מאד שבא לבדוק בדיוק את זה^​2​. הוא למעשה חותם עשור של מחקרים ענקיים שהוכיחו שכדאי לטפל בהקספרון בדימום טראומטי ^​3​ (CRASH-2 TRIAL), בדימום שלאחר לידה ^​4​ (WOMAN) ואף בדימום מוחי על רקע טראומה ^​5​ (CRASH-3).

אבל נתחיל מהשורה התחתונה והמבאסת: בדימומים מדרכי העיכול (GI), כנראה שזה לא עובד.

בואו נראה איך הם הגיעו למסקנה הזאת.

המחקר, שנושא את השם HALT-IT, הוא מחקר אקראי, מבוקר, כפול סמיות, בין-לאומי, שנערך בקרב למעלה מ-12,000 בני אדם, ב-164 בתי חולים שונים מ-15 מדינות שונות ^​2​ . שאלת המחקר הראשית הייתה: האם מתן הקסקפרון תוך-ורידי עשוי להפחית מוות מדימום GI ב-5 הימים הראשונים?

כדי להיכלל במחקר המטופל היה צריך לענות על 3 קריטריונים:
1. להיות בוגר לפי החוק באותה מדינה (16 או 18)
2. להגיע לבית החולים עם חשד לדימום משמעותי ממערכת העיכול (שנקבע לפי שיקול דעתו של הרופא וכן ע״פ: תת ל״ד, טכיקרדיה, סימני שוק, וסיכוי גבוה לצורך במוצרי דם, אנדוסקופיה דחופה או ניתוח).
3. הרופא המטפל לא חשב שיש אינדיקציה ברורה ל-TXA

לאחר מכן המטופלים חולקו באקראיות לשתי קבוצות:

א. קבוצת התערבות שקיבלה:
מנת העמסה של 1 גר׳ TXA בעירוי של 100cc סודיום כלוריד 0.9% למשך 10 דק׳
מנת אחזקה של 3 גר׳ נוספים ב-24 השעות שלאחר מכן בעירוי של 1 ליטר.

ב. קבוצת בקרה שקיבלה מנה מקבילה של סודיום כלוריד 0.9%

בנוסף לשאלת המחקר הראשית, החוקרים ניסו לבחון מהי השפעתה של ההתערבות על תוצאות קליניות רבות נוספות וביניהן:

• מוות על רקע דימום ב-24 שעות ראשונות וב-28 ימים
• מוות מכל סיבה שהיא ב-28 ימים
• צורך במוצרי דם
• משך אשפוז בט״נ
• צורך בהתערבות כירורגית או הדמייתית
• תופעות לוואי טרומבואמבוליות: שבץ, אוטם בשריר הלב, תסחיף ריאתי, פקקת ורידית עמוקה
• פירכוסים
• ספסיס, דלקת ריאות, אי ספיקה כלייתית, כבדית או לבבית
• דימום חוזר במרווחי זמן של 24 שעות, 5 ימים ו-28 ימים

תוצאות:

• 89% מכלל הדימומים בשתי הקבוצות נקבעו כדימומים ממקור עליון.
• בקרב 55% מהחולים מקור הדימום יוחס לדליות בוושט או בקיבה.
• 41% מהמטופלים במחקר סבלו ממחלה כרונית של הכבד.
• 9% בלבד מהמטופלים היו מכוסים באנטיקואוגולציה.
• אחוז ה-follow up היה גבוה בשתי הקבוצות ועמד על 99.4%.
• 226/5981 (3.8%) מטופלים בקבוצת הביקורת מתו מדימום ב-5 הימים הראשונים, לעומת 222/5956 (3.7%) מטופלים בקבוצת ההתערבות (RR] 0.99; 95% CI(0.82-1.18] – ללא הפרש מובהק סטטיסטית.
• בפילוח סטטיסטי לפי מקור הדימום (עליון/תחתון), סיבת הדימום (אי-ספיקה כבדית), זמן מתחילת הסימפטומים לטיפול וציון Rockall, לא נמצאה השפעה גם כן.
• נוסף על כך, לא נמצאו השפעות מובהקות סטטיסטית של שימוש ב- TXA על מוות כללי, סיכוי לדימום חוזר, צורך במוצרי דם, התערבויות כירורגיות או הדמייתיות.
• אחוז השבץ ו-Acute MI בקרב קבוצת הביקורת (0.8%) וקבוצת ההתערבות (0.7%) ללא הבדל מובהק.

האם יש פוטנציאל נזק לטיפול?

יתכן. בשונה ממחקרים קודמים שנערכו על הקסקפרון, הפעם החוקרים הצליחו למצוא הבדל מובהק סטטיסטית בסיכון לאירוע טרומבו-אמבולי ורידי (PE, DVT): היו 0.4% בקבוצת הביקורת לעומת 0.8% בקבוצת הטיפול (RR] 1.85; 95% CI (1.15-2.98]. נתון זה משקף NNH של 250

בנוסף לכך נמצא סיכון מוגבר (0.6% לעומת 0.4%) לפרכוס במטופלים שקיבלו הקסקפרון אשר גם הגיע למובהקות סטטיסטית (RR] 1.73; 95% CI (1.03 to 2.93]

חזקותיו של המחקר:

• המחקר הכי גדול בנושא עד היום
• אחוז מעקב גבוה מאד
• תהליך החלוקה האקראי היה מצויין, ושתי זרועות המחקר היו מאוזנות להפליא מבחינת כל המאפיינים שנבדקו
• ניתוח של הנתונים לפי Modified Intention to treat, אשר לא הכליל מטופלים שלא קיבלו לפחות מנה אחת מהטיפול המיועד
• קריטריון ההכללה במחקר היה מאד רחב, ונתן מקום רב לשיקול דעתו הקליני של הרופא. הדבר הופך את מסקנות המחקר לפרקטיות ביותר, ומאפשר להשליכן ביתר קלות על העבודה היומיומית בבית החולים.

מגבלותיו של המחקר:

• לדעת רבים מדובר במחקר שבוצע בסטנדרט יוצא מן הכלל, אולם חולשתו העיקרית הייתה שינוי שאלת המחקר העיקרית כשנה לפני תום מחקר. פרוטוקול המחקר שפורסם בשנת 2014 ציין שאלת מחקר עיקרית של הישרדות כעבור 28 ימים, ובסוף 2018 שונתה למוות ספציפי מדימום ביום 5. הדבר מעלה את החשד ל-Outcome reporting bias — אולם לחוקרים הראשיים של המחקר יש הסבר טוב לשינוי זה. בראיון לפודקאסט The Resus Room התיחס הכותב הראשי של המחקר, פרופ׳ איאן רוברטס, לסוגייה זו ציין שתי סיבות לשינוי זה:
  א. כשהחלו להגיע נתונים חלקיים מהמחקר החוקרים שמו לב לדבר מעניין: יותר מחצי מהחולים שנכללו במחקר עקב דימום GI משמעותי ומתו, סיבת המוות שנקבעה עבורם הייתה אחרת מדימום. לדוג׳ חולים עם סרטן קיבה עלולים לעבור דימום GI משמעותי, ולמות כעבור מס׳ שבועות מסיבוכים של מחלת הסרטן. לפיכך היה חשש שהסתכלות על מוות כללי עלולה ״לדלל״ את הנתונים ולמסך את ההטבה האפשרית שבטיפול
  ב. הבחירה בסף של 5 ימים במקום 28 ימים כמקובל לרוב, נעשתה בשל מנגנון המחלה. משום שחולים עם דימום GI עלולים לחוות אירועים חוזרים בתקופת זמן קצרה, הם עלולים לחזור ולמות בבית החולים אך כשהפעם הם לא מקבלים TXA. משום שזמן מחצית החיים של התרופה הוא שעתיים, החוקרים רצו להימנע מהכללה של חולים שמתו ללא רמה משמעותית של TXA בדמם- אשר שוב עשויה ״לדלל״ את הנתונים
• רוב המטופלים במחקר סבלו מדימום מהדליות בגלל אי ספיקה כבדית, והם היו אחראים ל-75% מהמתים בקירוב
• רק 9% מהחולים במחקר היו מכוסים באנטיקואוגולציה- האם יתכן שקבוצת חולים זאת עשויה להרוויח יותר מהקסקפרון? לא ברור

מה לגבי זמן?

מהמחקרים הקודמים שבדקו את ההשפעה של הקסקפרון אנחנו יודעים כבר שהזמן בין תחילת הדימום למתן התרופה הוא פקטור סופר-חשוב. CRASH-2 וכן WOMAN הראו לנו של-TXA יש מסגרת זמן של 3 שעות בה היא אפקטיבית, ואף פוטנציאל נזק אפשרי מחוץ למסגרת זמן זו. אם כן מה קרה ב-HALT-IT? הזמן הממוצע לקבלת התרופה מתחילת הסימפטומים הוא 20 שעות, ופחות מ-16% מאוכלוסיית המחקר קיבלה את התרופה תוך פחות מ-3 שעות.

אולם: לא מדובר במגבלה של המחקר או החוקרים, אלא במגבלה שנובעת ממנגנון המחלה. בשונה מטראומה או לידה, קשה הרבה יותר לקבוע מתי בדיוק החל אותו דימום גסטרו-אינטסטינלי. במקרים רבים החולה עשוי להיות אסימפטומטי, ולהתעכב בהגעה לבית החולים גם לאחר שהסימפטומים החלו.

אולם כאמור, גם בפילוח הנתונים לפי קבוצת ההגעה המוקדמת מ-3 שעות, לא נמצא כל יתרון להקסקפרון.

לסיכום:

קיבלנו פה מחקר עצום שהוכיח כי נכון לרגע זה אין יתרון למתן הקסקפרון בדימום GI, וכי הוא אף עלול לטמון בחובו סיכון קטן עם NNH של 250. נוסף על כך, הוא סתר את מסקנות המטה-אנליזה בנושא זה מ-2014, והראה כי לכל הפחות היתרון הגדול שהיא הציגה לא קיים במציאות.

מעניין לדעת שבתחילה כותבי המחקר סורבו לקבלת מימון למחקר מ-NIHR (המכון הלאומי הבריטי למחקר רפואי), בטענה כי אין בו צורך לאור הידע המדעי הקיים. גם לאחר שאושר נטען שגודלו מוגזם, וכי הוא Over-powerd על מנת להגיע למסקנות החיוביות הצפויות.

לדעתי מעבר למסקנות השליליות שלו, המחקר מדגים הלכה למעשה כי יש להיות סקפטים כלפי מסקנות שנגזרו ממטה-אנליזה של מחקרים קטנים, וכי יש להיות מודעים למגבלותיהם.