השימוש בחומצה טרנאקסמית (הקסקפרון) לטיפול בפצועי טראומה

חומצה טרנאקסמית (tranexamic acid, TXA), או “הקסקפרון” בארץ, הינה נגזרת של החומצה האמינית ליזין. התרופה נקשרת למולקולת הפלסמינוגן, המשתתפת בתהליכי הפירוק של קרישי דם, ובכך מעכבת את התהליך הפיברינוליטי. קיימות גם עדויות להשפעות נוספות, כגון השפעות אנטיאינפלמטוריות, של הTXA.  הTXA אינה משפיעה על הטסיות או על תפקודי הקרישה. זמן מחצית החיים שלה הוא כשעתיים, והיא מופרשת בשתן. התרופה זולה מאוד ובטוחה יחסית.  היא שימשה במשך שנים רבות לטיפול בדימומים גניקולוגים שונים, להפחתת איבוד דם במהלך ניתוחים גדולים, לטיפול בדמם בחולים עם הפרעות קרישה, ועוד. עם זאת, האופציה להשתמש בתרופה לטיפול בפצועי טראומה החלה להיבדק רק בשנים האחרונות.

מנגנון הפעילות של החומצה הטרנאקסמית. לחצו להגדלה

ב-2010  פורסמו לראשונה בLancet נתוני מחקר הCRASH-2 אשר בחן את ההשפעה של מתן TXA לפצועי טראומה עם דימומים משמעותיים (או חשד קליני לדימום שכזה). בCRASH-2 נכללו מעל 20,200 פצועי טראומה שטופלו ב274 בתי חולים ב40 מדינות (!). נכללו במחקר פצועי טראומה עם עדות קלינית לדימום משמעותי (ל”ד סיסטולי < 90, דופק > 110, או שניהם), אשר טופלו תוך 8 שעות מרגע הפציעה.  הפצועים חולקו ל2 קבוצות: האחת קיבלה בולוס של 1 גרם TXA שלאחריו מנת אחזקה של 1 גרם נוסף, ואילו השניה קיבלה פלצבו.

המחקר מצא שמתן של TXA לפצועים אלו הביא לירידה יחסית של כ9% במקרי התמותה: מ16.0% תמותה בקרב הקבוצה שקיבלה פלצבו עד ל14.5% תמותה בקבוצה שקיבלה TXA. או במילים אחרות – בהשוואה לפלצבו, הRR לתמותה בפצועים שטופלו בTXA היה 0.91 (עם 95%CI 0·85–0·97, p=0·0035).

כאשר בחנו את השפעת התרופה רק על מקרי תמותה כתוצאה מדמם, נמצא שהשפעתה של החומצה הטרנאקסמית על הפחתת התמותה היתה משמעותית עוד יותר: הפחתה של כ15% במקרי התמותה, מ5.7% ל-4.9% (או במילים אחרות RR של 0.85, עם 95%CI 0·76–0·96; p=0·0077).

ב2011 פורסם עיבוד מחודש של נתוני הCRASH-2, אשר בחן את השפעת הTXA על התמותה כתלות בזמן שעבר מהפציעה ועד מתן הTXA. נמצא שהTXA הפחיתה תמותה בייחוד אם הטיפול ניתן תוך שעה מהפציעה (RR 0·68, 95% CI 0·57–0·82; p<0·0001). כלומר, מתן TXA תוך שעה מהפציעה הפחית את תמותת החולים ביותר מ30%!  לעומת זאת, יש לציין שמתן TXA לאחר 3 שעות ויותר מהפציעה – העלה את התמותה.

כיוון שכך, ולמרות שהטיפול במחקר הCRASH-2 בוצע אומנם במסגרת בתי החולים, החוקרים העריכו על סמך הנתונים כי מתן של TXA מיד לאחר הפציעה (בשטח) צפוי להוריד את התמותה מדמם בכמעט 40%! (OR של 0.61, 95%CI 0·50–0·74). כיוון שכך, מספר שירותי EMS בעולם (כולל מד”א בישראל) החלו לאחרונה לתת TXA לפצועי טראומה מתאימים.  כמו כן נעשה שימוש בתרופה במתארים צבאיים שונים, כולל בצה”ל.

הסיכון לתמותה מדימום כתלות בזמן תחילת הטיפול בTXA. לחצו להגדלה

הסיכון לתמותה מדימום כתלות בזמן תחילת הטיפול בTXA. לחצו להגדלה

כעת, מתפרסמות בגליון פברואר 2012 של עיתן הArchives of Surgery תוצאותיו של מחקר הMATTERs, אשר בחן את התוצאות של מתן TXA לפצועים במתאר מלחמתי. המחקר בדק באופן רטרוספקטיבי פצועים אשר טופלו בבי”ח צבאי בבסיס Camp Bastion באפגניסטן בשנים 2009-2010. בביה”ח הנ”ל שירתו צוותי רפואה בריטים ואמריקאים יחדיו. הדבר יצר הזדמנות ייחודית למחקר, כיוון שפרוטוקולי הMassive Transfusion הבריטים כללו מתן TXA, בעוד שהאמריקאים לא – כך שחלק מהפצועים שטופלו בבסיס קיבלו TXA וחלק לא.

בניגוד למחקר הCRASH-2 שתואר לעיל, בו מדדי ההכללה התבססו על סימנים חיוניים וכתוצאה מכך כלל פצועים רבים שבסופו של דבר נמצא שכלל לא דיממו (לא קיבלו מנות דם ולא נזקקו לניתוח) – במחקר הMATTERs רוב הפצועים קיבלו TXA רק במידה שהם נזקקו למתן מוצרי דם (או במידה והודגם במעבדה מצב היפרפיברינוליטי). כיוון שכך הפצועים בMATTERs היו פצועים קשים יותר מהפצועים בCRASH-2. כמו כן, רוב פצועי הCRASH-2 סבלו מפציעות אזרחיות, ברובן קהות, בעוד שבMATTERs היה מן הסתם שיעור גבוה הרבה יותר של פגיעות מלחמתיות וחודרות. לבסוף, בעוד שהמינון בCRASH-2 כלל טיפול מסורבל במנת אחזקה שניתנה במשך 8 שעות, הרי שבMATTERs ניתנו בולוסים חוזרים של 1 גרם, ולא ניתן TXA בטפטוף.

תוצאות:
בתקופת מחקר הMATTERs טופלו בביה”ח 896 חולים. מתוכם, 293 קיבלו TXA תוך שעה מהפציעה. כצפוי מאופיו הרטרוספקטיבי של המחקר הקבוצות לא היו זהות לחלוטין מבחינת מאפייני הרקע שלהן, וקבוצת הניסוי (אשר קיבלה TXA) כללה בממוצע פצועים מעט קשים יותר, עם ISS גבוה יותר, RTS נמוך יותר, ושיעור יותר גבוה של פצועים עם פגיעות גפיים קשות, של פצועים עם GCS נמוך, ושל פצועים עם תת ל”ד.

התמותה של הפצועים שקיבלו TXA היתה נמוכה יותר בצורה משמעותית: 17.4% בקרב הפצועים שטופלו בTXAלעומת 23.9% בקרב אלו שלא (p=0.03). בקרב פצועים שזנקקו ל-Massive Transfusion (מעל 10 מנות דם תוך 24 שעות) ההבדל היה בולט אפילו עוד יותר: 14.4% לעומת 28.1% (p=0.004). כמו כן נמצא (על סמך בדיקות המעבדה של הפצועים) ששיעור הפצועים שסבלו מהיפוקואגולביליות היה נמוך משמעותית בקרב הפצועים שקיבלו TXA.

לחצו להגדלה

עם זאת, יש לציין שבקבוצת המחקר (שקיבלה TXA) נרשם שימוש רב יותר במוצרי דם. בנוסף, בקבוצה זו ארעו יותר מקרי DVT ו-PE (בהתאמה 2.4% לעומת 0.2%, ו-2.7% לעומת 0.3%, p=0.001). לא היו מקרי תמותה כתוצאה מPE. זאת בניגוד לCRASH-2, שם לא נמצא הבדל בשכיחות המקרים הטרומבואמבולים בשתי הקבוצות. אולם, יתכן וממצאים אלו מוסברים ע”י כך שהפצועים בקבוצה שטופלה בTXA שרדו יותר, וממילא נדרשו (לאורך זמן) ליותר מנות ופיתחו יותר סיבוכים. יש צורך בבחינת ממצאים אלו במחקרים אקראים מבוקרים עתידיים.

לסיכום, המחקרים שהוצגו בסקירה זו מוכיחים שמתן הקסקפרון לפצועים מדממים מונע תמותה. ככל שהפצוע היה פצוע קשה יותר וככל שההקסקפרון ניתן מוקדם יותר – הרי שהשפעתו על התמותה היתה גדולה יותר. על הטראומטולוג לשקול מעתה בחיוב מתן מוקדם של TXA לכל פצוע החשוד כמדמם, ובוודאי לכל פצוע קשה הנזקק למנות דם בסמוך לפציעתו.

מקורות:

CRASH-2 trial collaborators, Shakur H, et al. Effects of tranexamic acid on death, vascular occlusive events, and blood transfusion in trauma patients with significant haemorrhage (CRASH-2): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2010 Jul 3;376(9734):23-32.

CRASH-2 collaborators, Roberts I, et al.  The importance of early treatment with tranexamic acid in bleeding trauma patients: an exploratory analysis of the CRASH-2 randomised controlled trial. Lancet. 2011 Mar 26;377(9771):1096-101.

Cap AP, et al. Tranexamic acid for trauma patients: a critical review of the literature. J Trauma. 2011 Jul;71(1 Suppl):S9-14.

Morrison JJ, et al.Military Application of Tranexamic Acid in Trauma Emergency Resuscitation (MATTERs) Study.Arch Surg. 2012 Feb;147(2):113-9

Inaba K. Antifibrinolytics in Trauma Patients: Does It MATTER? Arch Surg. 2012 Feb;147(2):119.

סרטון תדמית שיצרה קבוצת המחקר של ה-CRASH-2: