דלקת חריפה בתוספתן – לנתח או לתת אנטיביוטיקה?

לדלקת בתוספתן (אפנדציטיס) מקובל להתייחס כאל מצב חירום כירורגי, הדורש התערבות ניתוחית בהקדם. זאת, מכיוון שבהיעדר התערבות ניתוחית – הדלקת עלולה להוביל לפרפורציה של התוספתן, לסיבוכים שונים ואף לתמותה. החשש מסיבוכי דלקת תוספתן הוא כה גבוה, עד שנהיה מקובל לנתח גם במקרים שבהם האבחנה אינה חד משמעית, לבל נסתכן בסיכוי שנפספס דלקת בתוספתן (מה גם שמדובר בניתוח הנחשב לפשוט במיוחד). מכיוון שכך, מציאת תוספתן שאינו מודלק באחוז מסוים של הניתוחים נחשבת למקובלת לחלוטין.

אולם, תפיסה התערבותית זו התפתחה בעצם כבר לפני מאות שנים, הרבה לפני גילוי האנטיביוטיקה.  יש המטילים ספק ברלוונטיות שלה לימינו, עם מגוון הטיפולים האנטיביוטים הקיימים. הגישה של לנתח כל חשד משמעותי לאפנדציט בהקדם האפשרי אינה עומדת בקנה אחד עם הגישה הקיימת במצבים דלקתיים תוך בטניים אחרים (כולציסטיטיס, דיוורטיקוליטיס וכו’) – בהם ניתוח מבוצע רק בכישלון של טיפול אנטיביוטי שמרני, ולא כברירת מחדל.

בעשורים האחרונים נבדק הנושא של טיפול אנטיביוטי באפנדציטיס, ללא ניתוח, במחקרים שונים. רובם היו תיאוריים, ולא אקראיים, וגם האקראיים שבינהם לא היו חפים מבעיות. אולם בסופו של דבר מרבית המחקרים הראו אחוזי הצלחה מרשימים של הטיפול השמרני. לפני כ3 שנים למשל סקרנו מעל דפים אלו מטא-אנליזה של 4 מחקרים שהסיקה שטיפול אנטיביוטי יצליח לדחות ניתוח ב80% מהמקרים ולמנוע ניתוח לחלוטין ב63% מהמקרים, וזאת מבלי שנמצא כל הבדל בין הניתוח לבין הטיפול האנטיבוטי מבחינת שיעור הפרפורציה.

כדי לתקף את ממצאי המטא-אנליזה והמחקרים שעליה התבססה, קבוצת חוקרים מפינלנד תיכננה מחקר קליני רב-מוסדי אקראי מבוקר, שישווה בין ניתוח לבין טיפול אנטיביוטי ויתן מענה חג משמעי להתלבטות חשובה זו. במחקר השתתפו 6 בתי חולים מרחבי פינלנד. למחקר גויסו 530 חולים בני 18-60 עם אפנדציטיס מאומת בCT, ללא עדות לפריטוניטיס או לסיבוכים אחרים. החולים חולקו אקראית לניתוח או לטיפול אנטיביוטי. קבוצת הטיפול האנטיביוטי קיבלה 1 גרם ליום של ertapenem ל4 ימים, ולאחר מכן טיפול פומי ב levofloxacin 500 mg + metronidazole 1.5 g לשבוע נוסף. הטיפול האנטיביוטי הוגדר כהצלחה אם החולה שוחרר מביה”ח ללא ניתוח, וללא אירועים חוזרים של אפנדציטיס בשנה שלאחר השחרור.

הוגדר שאם ימצא שהטיפול האנטביוטי הצליח למנוע 76% מהניתוחים – הרי שהוא יוכתר כיעיל באותה מידה כמו ניתוח מיידי (non-inferior).

תוצאות:

בקבוצה שעברו טיפול ניתוחי נכללו 273 חולים. מטופל אחד לא עבר את הניתוח כיוון שהסימפטומים שלו חלפו לפני שנותח, אבל באופן כללי הצלחת הניתוח בריפוי האפנדציטיס הוגדרה כ100%.

מטופל אחד שנותח נפטר ביום החמישי לאחר הניתוח (“בשל קרדיומיופתיה”). ל4 חולים נמצאה אפנדוקוליט/פרפורציה, שבדיעבד נראה גם בCT, כך שהם לא היו אמורים להיכלל כלל במחקר. ל2 מטופלים (0.7%) לא נמצאה דלקת בתוספתן בפתולוגיה (שזה מספר מעניין כיוון שבמקום אחר במאמר מציינים שאחוז הNegative appendectomies הכללי בביה”ח שהשתתפו במחקר בתקופה שבה התקיים המחקר היה 16%. כנראה שיש פה Selection bias כי במחקר נכללו רק חולים שעברו CT, בעוד שבאופן כללי נותחו בבתי החולים מן הסתם גם חולים שלא עברו סיטי).

בקבוצה שטופלה אנטיביוטית נכללו 256 חולים. 72.7% מהם לא נזקקו כלל לניתוח לאחר הטיפול האנטיביוטי (95%CI 66.8-78.0%). מבין השאר (70 חולים, או 27.3%) 15 נותחו כבר באישפוז הראשוני, ו-55 עברו אפנדקטומיה תוך שנה מהאירוע הראשוני. ל7 מה15 ׁ(2.7%) נמצא בניתוח תוספתן עם סיבוכים (5 מתוכם פרפורציות).

מבחינת סיבוכים ניתוחיים, בקבוצה שעברה טיפול ניתוחי מראש — שיעור הסיבוכים היה 20.5% (95%CI 15.3-26.4%) בעוד שבקרב החולים ששוחררו לאחר טיפול אנטיביוטי והתאשפזו בהמשך עם אירוע חוזר היה שיעור הסיבוכים רק 7.0% (95%CI 4.9-21.9%). זאת בניגוד למה שהיה אפשר אולי לצפות, שבאירוע חוזר יהיו יותר סיבוכים. סיבוכים כללו, בין השאר, זיהומים, הרניות, הדבקויות עם השפעה על התפקוד וכו’.

לבסוף הקבוצה שטופלה ניתוחית השתחררה מעט מוקדם יותר מביה”ח, אך הקבוצה שטופלה אנטיביוטית נזקקה משמעותית לפחות ימי מחלה.

Secondary Outcomes – לחצו להגדלה

למרות כל זאת, כותבי המחקר מגיעים למסקנה המפתיעה שהטיפול האנטיביוטי נחות מהטיפול הניתוחי. ולמה? כי כשתכננו את המחקר קבעו כאמור (די שרירותית) שכדי להוכיח non-inferiority של הטיפול האנטיביוטי לעומת ה100% הצלחה של ניתוח — יהיו מוכנים “לספוג” כישלון של עד 24% ממקרי הטיפול האנטיביוטי לכל היותר, ואילו בפועל “נכשלו” 27.3%….

בקיצור, מבחינה סטטיסטית יכול להיות שהמסקנה היא אכן שהטיפול הכירורגי עדיף: הוא מצליח ב100% ואילו האנטיביוטיקה “רק” ב72.7%. אבל מבחינת משמעות קלינית, מבחינת מניעת ניתוחים וסיבוכים, מבחינת ריפוי יעיל ומהיר של החולה, הרי שהמסקנה הפוכה לחלוטין: המחקר הנוכחי מצטרף לשורת מחקרים קודמים וקובע שעבור חולים עם דלקת תוספתן חריפה ללא עדות לסיבוכים — טיפול אנטיביוטי יוכל למנוע את מרבית הניתוחים, ולהפחית משמעותית את הסיבוכים בניתוחים שיצטרכו לבצע בכל מקרה.

מקור:

Salminen P, Paajanen H, Rautio T, et al. Antibiotic Therapy vs Appendectomy for Treatment of Uncomplicated Acute Appendicitis: The APPAC Randomized Clinical Trial. JAMA. 2015; 313(23): 2340-8. PMID: 26080338