מתן אדרנלין בהחייאה מפחית את השרדות החולים (?)

לפני מספר חודשים פרסמנו מעל דפים אלו סקירה של מחקר אקראי כפול-סמיות אשר השווה אדרנלין לפלסבו וקבע שאדרנלין משפר את סיכויי חזרת הדופק בהחייאה (ROSC). באופן מעט מפתיע, זה היה המחקר האקראי הגדול הראשון שבדק את הנושא. עד אז השימוש באדרנלין בהחייאה התבסס במשך עשרות שנים בעיקר על “הגיון קליני”, על מחקרים בבעלי חיים, ועל מחקרים בלתי-מבוקרים בבני אדם. אולם גם מחקר זה לא הצליח להוכיח שאדנרלין שיפר את ההשרדות לטווח הארוך של החולים, אלא רק את ההשרדות לטווח הקצר. בנוסף גם הצטברו במשך השנים עדויות לפיהן יתכן ולאדרנלין דווקא יש תופעות שליליות על הלב והמוח, עקב עלייה בתצרוכת החמצן, וואזוקונסטריקציה, תופעות פרואריתמיות, ועוד.

כעת, מתפרסם בJAMA מחקר אשר טוען שאדרנלין אומנם משפר ROSC, אך מפחית באופן מובהק את שיעור ההשרדות של החולים במצב נוירולוגי סביר.

המחקר הינו מחקר רטרוספקטיבי אשר בוצע ביפן. על פי נהלי שירותי החירום היפנים, איש הצוות הבכיר אחראי להיפגש עם הרופא המטפל בביה”ח חודש לאחר כל אירוע של דום לב, ולהשלים את הדו”ח על המקרה ועל תוצאות ההחייאה באמצעות המידע המתקבל מהרופא. כך נוצר מאגר מידע המכיל בתוכו מידע מקיף על כל מקרי דום הלב שאירעו ביפן מחוץ לביה”ח, ללא יוצא מן הכלל – הישג מרשים בפני עצמו.

שירות הEMS ביפן ניתן דרך שירותי הכבאות (בדומה למקובל בחלק מהמקומות בארה”ב). האמבולנסים לרוב מאוישים ע”י 3 אנשי צוות, שלפחות אחד מהם בעל הכשרה של “emergency lifesaving technician”. אדם זה מורשה להשתמש באמצעים מתקדמים לפתיחת נתיב אוויר, לפתוח וריד, ולהשתמש בדפירילטור חיצוני חצי אוטומטי.  בשנים האחרונות הם אף החלו לקבל הרשאה לתת אדרנלין בהחייאה – מה שלא נעשה בעבר. כיוון שכך היה ניתן לבדוק באופן רטרוספקטיבי את השפעת מתן האדרנלין על הצלחת ההחייאות.

לחצו להגדלה

המחקר הכיל אם כן את כל מקרי דום הלב בבני 18 ומעלה אשר אירעו ביפן בשנים 2005-2008 מחוץ לביה”ח לפני הגעת האמבולנס, טופלו ע”י צוות האמבולנס ופונו לביה”ח. נבדק שיעור הROSC, שיעור ההשרדות לאחר חודש, ושיעור ההשרדות לאחר חודש במצב נוירולוגי טוב (על פי שני מדדים שונים: CPC ו-OPC, אשר בשניהם ציון של 1 או 2 הוגדר כטוב). בסה”כ נמצאו 417,188 מקרים אשר נכללו במחקר – מתוכם 15,030 שטופלו באדרנלין ו-402,158 שלא.

עקב אופיו הרטרוספקטיבי של המחקר, קבוצת המחקר (אשר קיבלה אדרנלין) וקבוצת הביקורת (שלא) היו שונות אחת מהשניה מבחינת רוב נתוני הרקע (ראו טבלה). על מנת לנסות לבודד את השפעת האדרנלין על התוצאה למרות הבדלים אלו, העיבוד הסטטיסטי נעשה בשיטה של propensity score, שהיא סוג של טכניקת זיווג סטטיסטי. בשיטות זיווג, במקום להשוות את כלל קבוצת המחקר לכלל קבוצת הביקורת — משווים כל פרט בקבוצת המחקר לפרט דומה בקבוצת הביקורת. במחקר הנוכחי כל מטופל קיבל על סמך נתוני הרקע שלו ציון שקבע מה היתה ההסתברות שיטופל באדרנלין, וההשוואה נעשתה בין פרטים בעלי ציונים דומים מקבוצת המחקר וקבוצת הביקורת.

על סמך הנתונים הגולמיים נמצא שבקרב מטופלים עם VF, נצפה ROSC ב 21.1% מהמקרים שטופלו באדרנלין וב 22.3% מהמקרים שלא (p = 0.21). בחולים ללא VF נצפה ROSC ב 18.2% מהחולים שטופלו באדרנלין וב 4.4% בלבד מהחולים שלא (p < 0.001).

לעומת זאת, שיעור ההשרדות לחודש בקבוצת הVF היה 15.4% בקבוצה שטופלה באדרנלין לעומת 21.3% בקבוצה שלא (p < 0.001). שיעור ההשרדות במצב נוירולוגי טוב היה 6.1% או 6.2% (תלוי במדד בו השתמשו) בקבוצה שקיבלה אדרנלין, לעומת 13.5% בקבוצה שלא (p < 0.001).

גם בקרב החולים ללא VF, שיעור ההשרדות לחודש היה אומנם 3.8% בקרב אלו שטופלו באדרנלין ו-3.4% בקרב אלו שלא (p = 0.02) — אך שיעור ההשרדות במצב נוירולוגי טוב היה 0.6% או 0.7% (תלוי במדד בו השתמשו) בקבוצה שקיבלה אדרנלין לעומת 1.3% בקבוצה שלא קיבלה אדנרלין (p < 0.001).

לאחר ביצוע הזיווג ע”פ ציוני הpropensity, כמתואר לעיל, כבר לא נמצא הבדל בין הקבוצות מבחינת כל נתוני הרקע (כלומר, הזיווג היה מוצלח). העיבוד הסטטיסטי לאחר הזיווג מצא גם הוא כי מתן אדרנלין הגביר את סיכויי הROSC (בOR של 2.51) אך הפחית את סיכויי ההשרדות לחודש (OR = 0.54), ואת סיכויי ההשרדות במצב נוירולוגי טוב (OR של 0.21 או 0.23, תלוי במדד). מעניין לציין שלאחר הזיווג השפעתו השלילית של האדרנלין על ההשרדות היתה יותר בולטת מאשר בנתונים הגולמיים, ושככל שנעשה זיווג מדויק יותר ההשפעה לכאורה הלכה וגדלה. ראו בתרשים. 

לחצו להגדלה

לסיכום:

המחקר המתואר מטיל ספק כבד ביעילות ובכדאיות של מתן אדרנלין בזמן החייאה. המחקר טוען שהאדרנלין אומנם משפר את סיכויי חזרת הדופק, אך מפחית את השרדותם של החולים.

ממצא זה נשמע אולי פרדוקסלי, כשהחשיבה האינטואיטיבית הינה שהצעד הראשון בשיפור שיעורי ההשרדות של חולים הוא שיפור של שיעורי חזרת הדופק. אולם חשיבותו של המחקר הינה דווקא בנקודה זו, בהוכחה שיותר ROSC אינה שווה בהכרח יותר השרדות.  או כדברי כותבי המאמר: אדרנלין אולי מציל את הלב, אבל הוא לא מציל את המוח. במילים אחרות – ROSC, אבל לא בכל מחיר.

אופיו הרטרוספקטיבי של המחקר מזמין כמובן ביקורת, ולמרות שהעיבוד הסטטיסטי שנעשה הינו משכנע, לא ניתן לשלול שקיים גורם ממסך עלום שלא הוכנס לעיבוד הסטטיסטי. למשל, לא ניתן לשלול שלא האדרנלין עצמו גרם לירידה בהשרדות אלא עצם ההתעסקות במתן תרופה בזמן החייאה – התעסקות שהיתה חדשה עבור אנשי הEMS היפנים. לא ניתן לשלול שמתן האדרנלין בא על חשבון טיפולים אחרים, כגון עיסויים או אינטובציה. לא ניתן לשלול שמטפלים מסוימים נתנו אדרנלין לעיתים קרובות יותר ממטפלים אחרים, ושההחיאות של מטפלים אלו היו פחות טובות. וכו’. אין ספק שנדרש מחקר אקראי מבוקר גדול שיוכיח את הסוגייה הזו אחת ולתמיד. אולם חשוב לזכור שהמחקר הנוכחי אינו עומד בפני עצמו אלא מצטרף לשורה ארוכה מאוד של מחקרים אשר הראו שוב ושוב את היעדר השפעתו של האדרנלין על השרדות במצב נוירולוגי תקין, במקרה הטוב, ובמקרה הרע – את השפעותיו השליליות על השרדות שכזו. כיוון שכך, נראה כי קרוב לוודאי שהממצא המתואר במחקר הנוכחי משקף את האמת. אין ספק שזהו נושא שכותבי הפרוטוקולים והנהלים יצטרכו להתייחס אליו בכובד ראש בעתיד הקרוב. בינתיים, כפי שקורה לעיתים קרובות, ימצאו המטפלים הזוטרים יותר במלכוד מסוים, ויאלצו להפעיל שיקול דעת זהיר, במסגרת סמכויותיהם. עם זאת, מכיוון שכבר עתה ההנחיות אינן מחייבות לתת אדרנלין אלא רק מנחות לשקול זאת (Class IIb) לא תהיה זו לדעתי טעות להתרכז תחילה במהלך ההחייאה בטיפולים המוכחים מעל לספק סביר, דהינו: עיסויים רציפים, שוק לVF, הנשמה בחולים הנזקקים לכך, וטיפול מיטבי לאחר חזרת הדופק — ורק לאחר כשלונם לשקול טיפולים שיעילותם מוטלת כעת בספק גדול.

מקור:

Hagihara A, et al. Prehospital epinephrine use and survival among patients with out-of-hospital cardiac arrest. JAMA. 2012 Mar 21;307(11):1161-8.

תמונת כותרת: Great Beyond / Flickr